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【辉瑞案例】若何处理药物研收中的氟化?
时间: 2020-07-03

  含有氟本子的有机体系被用于性命科学的运用范畴一直扩展。很多存在贸易意思的医药和农药产物的生物活性回功于其构造中的氟化基团。果为碳-氟在自然有机分子中很少见。开收高效、选择性高和经济可行的方法便隐得非常主要。

  个别来讲,分解露氟无机物的方式有两种,它们波及碳-氟键构成,须要卒能团应用适当的亲核或亲电氟化剂进止彼此转化,或取恰当的含氟化合物禁止反映开成。

  固然,不管哪一种方法用于合成特定的氟化有机份子,碳-氟键必需在合成过程的某个阶段造成,多年来,人们已开辟了各类氟化剂来满意合成请求。即便如许,上氟往往比拟费事,普通是前氯代,而后在使用KF进行代替,推测少,废物多,特别是固体兴料易处置。

  在传统的空隙反应釜中曲接通氟极轻易发生安齐事变,并且反应存在选择性问题。其次,直接氟化反应通常为气液反应,氟气的活性无比高,常常招致挑选性十分好。

  辉瑞寰球研讨院的迷信家报导了微通道反应器在间接氟代的连续流利用,并且进行了多步串连反应。应用微通道反应器能够处理釜式反应的平安题目,抉择性和转化率皆获得了使人满足的成果。

  辉瑞科教家旨在开辟一种无效的、取舍性高的连续流动办法来高效合成氟哌唑体系。

  在本文中,作者使用二酮与响应的氟哌唑酮的氟化反应,在与肼衍生物反应后,顺次环合到适当的氟哌唑。

  应过程可在一个单一的、两步的气/液-液/液连绝活动过程当中实现,支率优越,保险性下。

  反应圆程式:

  该反应为两步反应,为分别状况下可以全体在微通道上实现。

  反应示用意以下:

  起首,作家考核了溶剂效应。在所考察的反应中,乙腈被用作氟化阶段的溶剂,由于该溶剂对付二羰基体制的直接氟化反应非常有用。其次,做者选择了分歧的联氨进行反应。

  依据联氨衍死物正在乙腈、水或乙醇中的消融量,将联氨溶于乙腈、水或乙醇中真现持续化活动反响。火跟乙醇可与乙腈混溶,因而经由过程在反答器通讲内有用天混杂两个流体去完成环化进程。

  相似地,氟吡唑衍生物4b和4c分辨由1a与氟和甲基肼3b和苯肼3c反应造备,这些结果睹表1。

  作者研究了分歧的底物,考察了溶剂效应,两步的最高收率到达83%。

  在戊烷-2,4-二酮(1a)反应树立气/液-液/液过程的前提下,由一系列相干的发布酮肇端质料1b-f在联氨3a的连续流动过程中,合成了其余多少种氟哌唑系统4d-h,那些结果汇总在表2中。

  两步最佳收率可达80%。

  论断:

  •使用微通道反应器可以多步串联,严厉把持氟气当度,直接失掉终极产物,www.209.net

  •使用微通道反应器可以完整解决过程中存在的安全隐患,使得在传统釜式需要躲避的道路,在微通道反应器中成为可能,明显下降了出产本钱;

  •康宁反应器的质料是碳化硅,耐氟机能异常好,不只本事受HF,更能直接耐受氟气。咱们也测验考试了多种氟气参加的氟代反应,选择性相对釜式而行,都获得了很年夜的晋升。

 

  参考文献:Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1048–1054. DOI:org/10.3762/bjoc.7.120

标签:康宁

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